Estudio clínico: Molnupiravir para el tratamiento de la peritonitis infecciosa felina

1. OBJETIVO

El propósito de este ensayo clínico es examinar la seguridad y eficacia de Molnupiravir para el tratamiento de la peritonitis infecciosa felina (PIF) adquirida de forma natural. En este estudio presentaremos nuestra metodología, datos clínicos y nuestra conclusión sobre la eficacia de Molnupiravir vía oral para el tratamiento de la Peritonitis Infecciosa Felina (PIF).

2. INTRODUCCIÓN

Según se informa, la resistencia a GS-441524 en el tratamiento de la peritonitis infecciosa felina (PIF) ha ido aumentando en frecuencia en todo el mundo desde 2019, especialmente entre los gatos con PIF neurológica.

Actualmente, la resistencia a GS solo se puede superar de dos maneras: 1) aumentando progresivamente la dosis de GS-441524 para lograr un nivel de fármaco en los fluidos corporales que exceda el nivel de resistencia, o 2) utilizando otro fármaco antiviral que utilice un mecanismo diferente para superar la PIF, ya sea con o sin la administración concurrente de GS-441524.

Hasta ahora, la primera opción ha sido la más elegida y ha demostrado ser efectiva en la mayoría de los casos. Sin embargo, la resistencia a GS-441524 puede ser total o de un nivel tan alto que aumentar la dosis resulta extremadamente costoso para los dueños de gatos y desagradable para los felinos. En estos casos, la segunda opción ha sido muy explorada por los investigadores. El molnupiravir es uno de los candidatos más prometedores disponibles comercialmente como posible alternativa o complemento al GS-441524.

El molnupiravir es el profármaco de acetato de isopropilo de N4-hidroxicitidina. Impide la replicación del virus FIP incorporándose al genoma de los virus ARN. Esto produce la acumulación de mutaciones conocidas como catástrofe de error viral que genera variantes del virus FIP que son inofensivas para los gatos. La beta-d-N4-hidroxicitidina, el compuesto activo del molnupiravir, existe en dos formas: como tautómeros. En una de estas formas, actúa como una citidina con un enlace simple entre el carbono y el grupo N-OH. El otro, que simula una uridina, tiene una oxima con un doble enlace entre el carbono y el grupo NOH. En presencia de beta-d-N4-hidroxicitidina, la ARN replicasa la lee como uridina en lugar de citidina e inserta adenosina en lugar de guanosina. El cambio entre formas provoca inconsistencias durante la transcripción, lo que finalmente da lugar a varias mutaciones en el genoma viral y detiene la replicación viral.

3.METODOLOGÍA

El ensayo consta de 34 gatos infectados con FIP de edades comprendidas entre 5 y 96 meses. De los 34 gatos, 21 (62%) fueron casos de recaída y 12 gatos fueron diagnosticados con PIF por primera vez. A todos los gatos que participaron en el ensayo se les diagnosticó una de dos formas de PIF: seca y húmeda, y 12 participantes presentaron síntomas oculares o neurológicos.

Debido a factores éticos, no se formó un grupo de control con placebo.

La dosis de Molnupiravir para el ensayo clínico es la siguiente:

PIF no neurocular: 10 mg/kg VO una vez al día [oral una vez al día]

PIF neuroocular: 20 mg/kg VO una vez al día [oral una vez al día]

El ensayo se dividió en tres fases de tratamiento oral. La duración de cada fase es de 30 días. Al final de cada fase (30 días) del tratamiento se realizó un panel completo de análisis de sangre a los gatos. Este informe resumirá los resultados y concluirá los hallazgos después de completar el tratamiento con Molnupiravir.

En la Tabla 1 se clasifica la información de los gatos participantes. El tratamiento se administró en diferentes dosis según el peso del animal. A todos los gatos se les exigió que se realizaran análisis de sangre antes y 30 días después de comenzar el tratamiento para medir los cambios en los marcadores clave en sus exámenes.

TABLA 1 Edad, peso y tipo de FIP diagnosticados en gatos participantes en este ensayo clínico.

4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

4.1 GATOS CON TRATAMIENTO INTERRUMPIDO

Durante el ensayo clínico, 16 dueños de gatos decidieron interrumpir el tratamiento con Molnupiravir en sus gatos debido a diversas razones; 12 propietarios de gatos decidieron suspender el tratamiento después de recibir experiencias previas de propietarios de gatos que informaron que la condición de sus gatos no mostró ninguna mejoría después de iniciar el tratamiento con Molnupiravir (Figuras A y B) y algunos propietarios que perdieron a sus gatos por PIF que estaban en tratamiento con Molnupiravir (Figura C); 2 dueños de gatos decidieron suspender el tratamiento en menos de 2 semanas porque después de iniciarlo no notaron ninguna mejoría en sus gatos; A un gato se le recomendó suspender el tratamiento porque tenía problemas renales; Un dueño de gato decidió suspender el tratamiento sin dar ningún motivo.

4.2 RESULTADOS DEL TRATAMIENTO

De los 18 gatos que continuaron en el ensayo clínico, tres gatos murieron (MT001, MT007) o fueron sacrificados (MT033) durante la primera semana de tratamiento debido a la gravedad de la enfermedad y otras complicaciones y cuatro gatos murieron (MT005) después de cuatro semanas de tratamiento debido a enfermedades oculares presumiblemente no relacionadas. Los 14 gatos restantes continuaron el tratamiento según las fases previstas. Los 14 gatos permanecen sanos al momento de escribir este artículo (diciembre de 2022) después de al menos 2 rondas de tratamiento.

La respuesta clínica de los 14 gatos que completaron el tratamiento fue notable en los primeros días, luego el progreso comenzó a estabilizarse a medida que avanzaba el tratamiento. Los gatos recuperaron su nivel de actividad una vez iniciado el tratamiento, pero no mostraron una mejora marcada en el apetito. Se cree que el amargor del Molnupiravir provoca falta de apetito en los gatos con PIF sometidos a tratamiento. En los gatos con PIF húmeda, la acumulación de líquido abdominal desaparecerá en 1 o 2 semanas. Los gatos que presentaban disnea (MT018, MT022) respondieron rápidamente al tratamiento y el síntoma ya no era evidente después de 5-7 días de tratamiento. Los signos de enfermedad ocular (MT015 y MT005) desaparecieron después de 3-6 días. Los 14 gatos parecían normales o casi normales en comparación con sus propietarios después de 4 semanas de tratamiento. El énfasis del tratamiento durante un mínimo de 6 semanas fue monitorear varios parámetros de análisis de sangre, incluido el recuento total de glóbulos blancos, proteínas, albúmina y la relación A:G.

4.3 INDICADORES FAVORABLES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

4.3.1 PESO

La medida a largo plazo más simple de la efectividad de un tratamiento es el peso. En este ensayo clínico, se observó aumento de peso en 11 de 14 gatos (79%). Los cambios de peso de los gatos antes y después del tratamiento se pueden ver en la Tabla 2.

TABLA 2 Peso pre y postratamiento de los gatos que completaron el ensayo clínico para el tratamiento de FIP con Molnupiravir.

4.3.2 PROTEÍNA SÉRICA

Los gatos con PIF a menudo tienen una concentración total de proteína sérica más alta de lo normal, niveles altos de globulina sérica y niveles bajos de albúmina sérica, y una relación A:G baja. En este ensayo clínico, 10 de los 14 gatos que completaron el tratamiento se sometieron a análisis de sangre. Los valores de proteínas séricas mostraron mejoría y alcanzaron progresivamente niveles normales después de al menos 2 fases (60 días) de tratamiento.

La Tabla 3 muestra los valores de globulina y albúmina tanto antes como después del tratamiento de los 10 gatos que completaron con éxito el ensayo clínico.

TABLA 3 Lecturas de la relación A/G y Globulina en el ensayo clínico.

4.3.3 EFECTOS SECUNDARIOS OBSERVADOS DURANTE EL TRATAMIENTO

Aproximadamente el 43% de los gatos en el ensayo clínico (6 de 14) experimentaron una pérdida de apetito por la comida durante el tratamiento. El efecto es más significativo si el contenido de las cápsulas orales se vacía y se mezcla con alimento húmedo durante la alimentación. El amargor del Molnupiravir puede provocar que su gato pierda el apetito. Por lo tanto, se recomienda a los dueños de gatos que tratarlos directamente con la píldora completa puede ayudar a los gatos a recuperar el apetito durante el tratamiento con Molnupiravir.

5. CONCLUSIÓN

El ensayo clínico demostró que Molnupiravir es un tratamiento viable, pero una opción inferior tanto para la PIF húmeda como para la seca en gatos que padecen la enfermedad. Sin embargo, Molnupiravir es una alternativa válida para el tratamiento de FIP cuando GS-441524 falla. El molnupiravir se puede utilizar solo o en combinación con GS-441524 para tratar a los felinos. Se deben realizar más estudios sobre la citotoxicidad de Molnupiravir para establecer parámetros de dosificación seguros para el uso comercial de Molnupiravir en el tratamiento de FIP en el futuro.

6. REFERENCIAS

Pedersen, NC., y Jacque, N. (2021). Tratamientos alternativos para gatos con PIF y resistencia natural o adquirida a GS-441524 .

Pedersen, N. C., Perron, M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M. y Liu, H. (2019). Eficacia y seguridad del análogo de nucleósido GS-441524 para el tratamiento de gatos con peritonitis infecciosa felina de presentación natural. Revista de medicina y cirugía felina. 2019;21(4):271-281.

Pedersen, Carolina del Norte. (2021). La larga historia de la beta-d-n4-hidroxicitidina y su aplicación moderna al tratamiento de la covid019 en personas y la PIF en gatos. https://ccah.vetmed.ucdavis.edu/sites/g/files/dgvnsk4586/files/inline-files/Molnuparivir%20as%20a%20third%20antiviral%20drug%20for%20treatment%20of%20FIP%20v13_1. pdf

7. APÉNDICE

Figura A

Figura B